1) Натан Дрейк начал искать город золота "Эльдорадо", но оказалось, что это не город золота, а древний саркофаг. Оказывается, этот саркофаг был найден ещё нацистами, а перед этим и испанцами, которые перевезли его на дальний остров, который был испанской колонией. Остров населяли непонятные мутанты, которые оказались бывшими людьми (немцы и предки испанцев, которые первые пострадали от этого вируса), которых изменил неизвестный вирус из саркофага Эльдорадо.
2) Натан Дрейк начал поиски знаменитого сапфира "Чинтамани", и поиски привели его в Непал, он смог найти скрытую деревню, в которой жил бывший нацистский учёный, его проводил непалец в древний затерянный буддистский храм, в котором он обнаружил трупы нацистов, которые почему-то друг друга поубивали. При этом он столкнулся с йети, которые яростно нападали на него. По пути в шамбалу Натан выяснил, что эти йети странные синекожие люди с невиданной силой. Попав в шамбалу, Натан выяснил, что чинтанами не сапфир, а смола единственного в своём роде растения, которое произрастает в местной долине, если поесть этой смолы, человек получает невиданную силу, но при этом он теряет рассудок.
3) Натан Дрейк решил расскрыть тайну своего далёкого предка -Френсиса Дрейка и его фамильного кольца. Постепенно поиски приводят его в тайную библиотеку найденная информация направляет его на поиски Антлантиды песков. Вначале Дрейк ищет информацию во франции и чудом спасается от пожара, который был устроен в древнем поместье. Затем он отправляется в Сирию и находит новые подсказки, но в его друга стреляют галлюциногенным ядом и он его подстреливает. Затем Натан отправился в Йемен, где его ловят враги от отправляют в плен к пиратам, на кладбище кораблей. Натану говорят, что Салли тоже в плену на корабле, Дрейк стремится спасти своего друга и попадает в шторм на огромном круизном корабле, который захватили пираты, в итоге это оказывается ловушкой, корабль тонет, а дрейк спасается. В итоге Дрейк попадает в аравийскую пустыню. Местное племя кочевников пустынных спасает его от гибели и помогают попасть в "Атлантиду песков", там Дрейк выпивает воды, от которой начинаются галлюцинации, он видит странных джинов. Оказывается, его враги решили найти древний сосуд, который содержит в себе сильнейший галлюциноген, который и погубил некогда процветающую атлантиду песков, ну и как всегда город этот был уничтожен в конце.